Семья долгожителей и болезнь, защищающая от онкологии: как гены влияют на продолжительность жизни
Современные исследователи уверены, что скоро люди смогут жить до 120–150 лет, но достижение этой цели требует более агрессивных подходов, чем последовательное искоренение возрастных изменений. Впереди сложный и интересный путь, а в случае успеха нас ждет невероятный приз — полная остановка старения человека.
В книге «Взломать старение» доктор философии, российский биофизик и основатель биотех-компании Gero Пётр Федичев рассказал, какие способы борьбы со старостью и смертью пыталось изобрести человечество на протяжении истории и почему в XXI веке мы впервые получили шанс на успех. Делимся отрывком о семье долгожителей и редком заболевании, при котором люди не умирают от рака.
О семействе долгожителей
Инвестор и филантроп Ирвинг Кан умер в 2015 году, а до этого был самым старым брокером на Уолл-стрит. Он родился в 1905 году, начал работу на бирже еще в 1929-м, как раз перед Великой депрессией. С тех пор брокер продолжал работать даже после того, как отпраздновал 100-й день рождения. Что еще более удивительно, обе сестры Ирвина Кана прожили больше 100 лет, оставаясь, насколько это, конечно, возможно, в добром здравии и твердой памяти.
Профессор Нир Барзилай, врач-эндокринолог, один из самых влиятельных исследователей старения и биотех-предприниматель, во время своих публичных выступлений рассказывает о знакомстве с семейством Канов.
Старшая сестра Ирвина Хелен Райхерт умерла незадолго до своего 110-го дня рождения и оставалась курильщицей на протяжении более 80 лет. На вопрос о том, известно ли ей о вреде этой привычки и не предупреждали ли ее врачи о необходимости бросить, женщина улыбалась и отвечала, что да, конечно, предупреждали, все четыре моих доктора. Но все они, к сожалению, уже умерли.
История про целое семейство долгожителей, достигших возраста 100 лет, звучит невероятно. Однако никому из родственников не удалось стать супердолгожителем и преодолеть отметку 110 лет. По каким-то причинам этот рубеж чрезвычайно трудно преодолеть представителям нашего вида (согласно статистике — один шанс на примерно 20 млн человек). Национальный центр статистики здравоохранения США сообщал о 72 197 жителях старше 100 лет (данные на 2014 год), а граждан старше 110 лет исследователи из Медицинской школы Бостонского университета насчитали всего 130 (данные на 2015 год).
Попробуем разобраться, что требуется, чтобы прожить 110 лет или больше. Можно ли считать, что речь идет об уникальной генетике? Или долголетие может быть достигнуто за счет здорового образа жизни? Поможет ли тут следование какому-то плану или все решает случай?
О болезни, вызывающей преждевременное старение
Самым драматическим примером генетических факторов, связанных с долголетием, является редкое (один случай примерно на 18 млн родов) генетическое заболевание прогерия, или болезнь Хатчинсона—Гилфорда. В переводе с греческого «прогерия» — это в буквальном смысле «преждевременное старение». Несмотря на то что болезнь связана с генами, она не является в прямом смысле наследуемой. Проблема возникает в результате спонтанной мутации — повреждения гена LMNA, кодирующего белок ламин А/С. «Сломанный» ген просто не может быть передан по наследству: большинство детей с прогерией не доживают до 13 лет.
Неудивительно, что исследования болезни Хатчинсона— Гилфорда привлекают внимание специалистов-геронтологов. В клинических условиях для лечения прогерии испытывают в числе прочих и перспективные препараты против старения человека. Так, например, в США набирают пациентов для исследования комбинации лекарств, куда входит, в частности, эверолимус, препарат — аналог рапамицина. В конце 2020 года в США закончились клинические испытания и зарегистрирован препарат лонафарниб — ингибитор фарнезилтрансферазы против болезни Хатчинсона—Гилфорда. Эверолимус в сочетании с лонафарнибом увеличивали продолжительность жизни модельных организмов.
Скептики резонно возражают, что вдохновляющие результаты в лечении больных с тяжелыми заболеваниями, пусть даже и похожими внешне на старение, пусть даже и препаратами, способными затормозить старение у лабораторных животных, едва ли можно экстраполировать на миллиарды обычных граждан. В конце концов, вылечить тяжелое генетическое заболевание — это не то же самое, что пытаться улучшить здоровье человека сверх «положенной от природы нормы».
О генетическом заболевании, при которой люди не умирают от рака и диабета
Интересным и позитивным — разумеется, только в контексте нашего повествования о старении — примером является другое редкое генетическое заболевание — синдром Ларона. Признаками ее являются малый рост (в среднем 130 и 120 см у мужчин и женщин). В большинстве случаев карликовость возникает из-за недостаточной выработки гормона роста, но у пациентов с синдромом Ларона уровень гормона роста был не меньше, а зачастую выше нормы! Гормон роста в обычных условиях связывается со своими рецепторами в печени и других тканях и запускает выработку инсулиноподобного фактора роста IGF-1 (он стимулирует рост костей в длину). Но из-за мутации гена, отвечающего за рецептор гормона роста, у пациентов, страдающих от болезни, отмечался чрезвычайно низкий уровень IGF-1, что, как мы уже знаем, приводит к увеличению продолжительности жизни у модельных организмов, вроде нематод и летучих мышей.
Болезнь впервые была описана в 1966 году эндокринологом Цви Лароном, который обнаружил сразу трех детей карликов в одной семье евреев — выходцев из Йемена. На наследственную природу заболевания указывало также близкое родство родителей. Диагноз крайне редкий: всего известно чуть более сотни случаев. Оказалось, что вторым «очагом» болезни (около 50 случаев) является местность в Южном Эквадоре.
Как ни удивительно, мутация, найденная у пациентов доктора Ларона в Израиле и позже у жителей Эквадора, оказалась одинаковой. «Генетическая» археология — анализ вроде того, что позволил узнать, когда разошлись эволюционные пути голых землекопов и других млекопитающих, — заставляет думать, что генетический дефект у ныне живущих пациентов с синдромом Ларона появился от одного общего предка, скорее всего, жившего в Испании XV–XVI столетия. Можно предположить, что, спасаясь от религиозного преследования, какие-то носители генетической мутации эмигрировали в Марокко и другие страны Средиземноморья, где в конце концов их далекие потомки и попали к доктору Ларону. Другие — переехали в Новый Свет еще в ранние колониальные времена, и их потомки до сих пор компактно проживают в эквадорской провинции Лоха. Еще один небольшой «кластер» больных удалось найти на острове Крк в Хорватии.
По мере исследования и лечения жителей Эквадора неожиданно выяснилось, что никто из пациентов с синдромом Ларона не умер от рака или диабета. Несмотря на скромную по размеру выборку, этот факт едва ли может быть совпадением: онкологические заболевания были причиной смерти у 20% ближайших родственников больных, проживающих в той же местности.
Из 99 известных случаев синдрома Ларона, где удалось получить клинические данные, онкологические заболевания развились только у двух пациентов. Мутация, связанная с болезнью, делает людей устойчивыми к развитию по крайней мере двух ключевых возрастзависимых заболеваний.
Люди-карлики с синдромом Ларона не живут по 150— 200 лет. В Эквадоре их продолжительность жизни составляет 70–80 лет. Строго говоря, влияние мутации на продолжительность жизни установить довольно сложно: выборка мала, а условия жизни пациентов очень разнородны. Например, в ходе исследований стало известно, что пациенты с синдромом Ларона, удачно избежавшие рака и диабета, чаще погибают в результате несчастных случаев.
Эксперименты с лабораторными животными показывают, что выключение рецептора, активирующего выработку IGF-1, приводит к увеличению продолжительности жизни практически всех организмов, на которых это удалось опробовать.
Расшифровка генома долгоживущих летучих мышей указывает на мутацию рецептора IGF-1 как на ключевой фактор, обеспечивающий долголетие этих животных. Статистика возраст зависимых заболеваний у пациентов с синдромом Ларона заставляет думать, что IGF-1 связан со старением и у человека. Но одной такой мутации оказывается недостаточно для того, чтобы остановить старение. А раз так, нам нужен способ найти если не все, то хотя бы дюжину самых сильных по эффекту генов долголетия.